在一项新的研究中，来自美国希望之城的研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法---结合起来，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。相关研究结果发表在2020年9月2日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”。

　　当溶瘤病毒被添加到癌细胞中后，它迫使大量的CD19在癌细胞表面上表达（紫色）。

　　在这项可能导致对难治性实体瘤患者进行临床试验的临床前研究中，这些研究人员通过对溶瘤病毒进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导它们在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，他们能够使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击这些实体瘤。

　　CD19 CAR-T细胞疗法已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗某些类型的血液癌症，即B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。这项新的研究可能会扩大CD19 CAR-T细胞的使用范围，用于治疗可能患有任何实体瘤的患者。

　　论文共同通讯作者、希望之城血液学与造血细胞移植系助理教授Saul Priceman博士说，“我们的研究表明溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法，可以与CAR-T细胞疗法战略性地结合起来，以便更有效地靶向实体瘤。”

　　Priceman补充道，“此外，这个治疗平台解决了使得实体瘤难以用免疫疗法治疗的两大挑战。CAR-T细胞可以靶向的实体瘤靶点是有限的。再者，实体瘤周围是所谓的免疫抑制性肿瘤微环境。当一个CAR-T细胞试图进入肿瘤、存活并杀死癌细胞时，这种肿瘤微环境的存在使得它不能有效地做到这一点。”

　　论文共同通讯作者、希望之城外科肿瘤学主任、正在开发用于治疗癌症的溶瘤病毒的顶尖科学家Yuman Fong博士补充说，溶瘤病毒能够突破这种肿瘤微环境。

　　Fong说，“我们设计这种溶瘤病毒是为了让它做它擅长做的事情。它进入癌细胞，并利用细胞自身的分子机器进行自我复制，并能够对癌细胞进行重编程，使得它们表达一种截短的CAR-T细胞靶点：CD19。”

　　这些研究人员首先在Fong的实验室中构建出一种溶瘤病毒（OV19t），以便让它进入肿瘤细胞并开始产生截短的CD19（CD19t）。他们在三阴性乳腺癌细胞系以及胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌和脑瘤细胞中成功地做到了这一点。然后，CD19 CAR-T细胞与OV19t在体外和针对小鼠的治疗研究中进行组合使用。

　　这些研究人员获得了几个关键的发现。论文第一作者、Priceman实验室博士后研究员Anthony Park博士说，“当我们用溶瘤病毒OV19t感染肿瘤细胞时，我们观察到了第一个表明这可能会发挥作用的信号。肿瘤细胞表达CD19t的时间比溶瘤病毒能够杀死它们的时间要早得多，这给了我们一个利用CD19 CAR-T细胞靶向它们的机会窗口。这两者的结合具有强大的协同效应。”

　　这些研究人员还表明联合使用溶瘤病毒和CAR-T细胞治愈了癌症的小鼠表现出了长时间的保护性抗肿瘤免疫力。

　　Park补充道，“免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。一旦在最初的组合治疗后，肿瘤被根除，这些小鼠免受肿瘤复发。”

　　Park说，实体瘤通常在免疫学上是冷肿瘤，这意味着它们通常对利用身体自身免疫系统抵抗癌症的疗法没有反应。引入溶瘤病毒可逆转不友好的肿瘤微环境，使之更容易接受CAR-T细胞疗法。

　　这项研究展示了希望之城寻找更好的癌症治疗免疫疗法的合作方式。几年前，Priceman、Fong和希望之城血液恶性肿瘤研究所负责人Stephen Forman博士会面时针对如何将他们的专业知识---溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法---结合起来靶向实体瘤进行了头脑风暴。

　　Priceman说，“这是一个简单的概念，但经过许多步骤，我们才有了今天的成就--我们如今正在设计一项临床试验，在患者中测试这种组合。”

　　这项临床试验将首先在实体瘤患者中测试OV19t的安全性。如果发现这是安全有效的，那么就可以依次测试溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。该临床试验预计将于2022年开始。