什么是PD-1/PD-L1？

　　它们和癌症治疗有什么关系？

　　D-1代表程序性死亡受体-1。 它是一种在免疫细胞表面表达的蛋白质，尤其是T细胞，它是一种对抗感染和其他异物的白细胞。 PD-1与人体正常细胞表面的一种蛋白质——PD-L1（程序性死亡配体1）发生相互作用。 PD-1与PD-L1的交互作用是一个免疫检查点，即传达给免疫系统的一个信号：不要攻击人体自身的细胞。

　　癌细胞篡夺了这个机制并让PD-L1在其表面进行表达，从而让免疫系统认为它们是正常的细胞。

　　因此，阻断PD-1与PD-L1的交互作用是抗癌免疫疗法的目标，PD-1/PD-L1抑制剂允许免疫系统将癌细胞识别为“外来”细胞并将其消除。

　　PD-1/PD-L1抑制剂的治疗反应有哪些评价标准?

　　RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor）

　　是实体瘤评价标准,一般用于化疗和靶向治疗。化疗和靶向治疗直接作用于肿瘤细胞，治疗后会出现3种肿瘤体积或径线变化形式：

　　①有效——肿瘤体积或单径不断缩小

　　②疾病进展——肿瘤长大

　　③疾病稳定——肿瘤体积或径线无变化

　　irRC（Immune-related response criteria），即免疫相关反应评价标准

　　PD-1/PD-L1抗体的作用原理是激活肿瘤特异性淋巴细胞来杀灭肿瘤细胞。开始PD-1/PD-L1抗体治疗后，免疫系统需要一段时间来“招兵买马”，召集淋巴细胞进入肿瘤组织并与肿瘤细胞“群殴”。由此可能产生2个不同于化疗和靶向治疗的治疗反应形式—假性进展和延迟反应。

　　RECIST和世界卫生组织（WHO）评价标准可以覆盖部分延迟反应的评价，不至于误判PD-1/PD-L1抗体无效而放弃PD-1/PD-L1抗体治疗。但若出现延迟反应（即肿瘤先增大，再缩小），RECIST将判定为治疗失败，导致终止PD-1/PD-L1抗体治疗，从而低估药物的有效性。为避免误判第三种延迟反应，2009年推出免疫相关反应评价标准（Immune-related response criteria，irRC）

　　目前常用的PD-1/PD-L1应在何时评价治疗反应？

　　在2016年ASCO年会对不同肿瘤在免疫治疗评价时间进行了报道：

　　在pembrolizumab治疗皮肤黑色素瘤研究中，治疗12周是一个关键节点，若此时RECIST和irRC均判定为疾病控制，患者2年生存率为77.6%。若RECIST判定为PD，仅irRC判定为疾病控制，患者2年生存率为37.5%。若RECIST和irRC均判定为PD，患者2年生存率仅17.3%。

　　在转移性肾癌患者中，如果治疗12周时RECIST评价为PD，继续使用nivolumab治疗后仍有14%患者肿瘤缩小30%以上。与停药的患者相比，继续治疗者生存时间进一步延长（28.0个月对15.0个月）。回顾性分析提示全身情况良好、肿瘤发展慢、没有出现新病灶的患者可能适合在12周时用RECIST评价无效时继续试用nivolumab治疗（摘要号4509）。

　　因此原则上在开始治疗12周时进行第一次抗体疗效评价，综合RECIST和irRC评价结果以及患者基本情况决定是否继续抗体治疗。

　　采用免疫疗法治疗，何时停药有什么建议？

　　如果RECIST和irRC均评价为疾病控制，治疗相关毒性可耐受，建议继续抗体治疗，8～12周后再次评价。

　　若RECIST评价为疾病进展，而irRC评价为疾病控制者，与患者讨论继续PD-1/PD-L1抗体治疗潜在益处和风险后决定是否继续抗体治疗。一般而言，患者基本情况稳定，瘤种为黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、MSI-H实体瘤等PD-1/PD-L1抗体“敏感”肿瘤，继续抗体治疗。

　　如果前期为PD-1/PD-L1抗体单药治疗而治疗相关副作用可耐受者，可考虑联合免疫治疗。对于非小细胞肺癌等免疫治疗欠敏感肿瘤或存在多种后线治疗的肿瘤而言，此时应该考虑中转其他治疗。另外，疾病进展的形式也是考虑因素之一。如果仅是局灶性进展，可以在联合局部治疗的基础上继续抗体治疗。PD-1/PD-L1抗体有效性可能存在器官/部位特异性。

　　如果RECIST标准和irRC均评价均为PD，提示疾病全面进展，放弃PD-1/PD-L1抗体治疗。假如患者基本情况稳定，强烈要求继续PD-1/PD-L1抗体治疗并拒绝其他治疗，可以尝试寻找其他生物标志物帮助决定是否继续PD-1/PD-L1抗体治疗。例如，再次穿刺肿瘤组织，观察抗体治疗后肿瘤浸润淋巴细胞密度是否明显升高，或者PET检查，分析肿瘤SUV值是否降低是否变化，在此基础上决定是否继续抗体治疗。继续抗体治疗后4周再次评价疗效。

　　目前免疫疗法适用于哪些癌种?

　　其他类型的肿瘤患者可以采用免疫疗法吗？

　　目前，免疫疗法的适用肿瘤类型如下：

　　Opdivo：适用于肺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、肾癌

　　Keytruda: 适用于肺癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤

　　Tecentriq：适用于肺癌和膀胱癌

　　此外PD-1/PD-L1等免疫疗法正在其他肿瘤进行安全性及疗效验证的临床试验，部分临床数据可以在网络查询到临床数据。