鼻炎真的能治好吗？中科院1区28.3分！上海交大李敏团队揭示过敏性鼻炎加重原因！
2024-11-15 15:02:30
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鼻炎是一种异质性疾病，指的是鼻腔粘膜和粘膜下组织的炎症。它通过对生活质量的影响以及与哮喘等严重合并症的关联，给个人带来了较大的健康负担。此外，其对于教育、生产力和医疗保健资源的使用，也都产生了深远的健康经济影响。那么关于鼻炎有什么课题设计思路呢？今天我们一起来探讨一下。
今天我们将分享一篇发表于中科院1区期刊Nature Reviews Microbiology，影响因子为28.3的高分文献，名为《由共生细菌唾液链球菌引起的过敏性鼻炎加重》，希望能给大家带来不一样的灵感。
【文章题目】：由共生细菌唾液链球菌引起的过敏性鼻炎加重
【发表期刊】：Nature Reviews Microbiology
【影响因子】：IF=28.3
【发表日期】：2023.01
一、研究背景
①过敏性鼻炎是一种影响数百万人生活质量的常见疾病，其病理生理机制尚不完全清楚。
②早期反应发生在过敏个体接触过敏原几分钟内，肥大细胞是这一阶段最著名的效应细胞。
③肥大细胞的细胞因子产物具有招募和激活其他免疫细胞的潜力。
④一些研究发现，与健康对照组相比，鼻炎患者的鼻腔微生物组组成存在显著差异。
二、技术路线
三、研究结果
1.AR中微生物组组成
为了分析鼻腔微生物群，该团队从过敏性鼻炎（AR）患者和健康对照组（HC）的中鼻道收集了样本。通过图1a~b的16S RNA测序，该团队发现AR组的微生物群多样性显著低于对照组，两组的微生物群组成差异显著。此外，图1c~f显示，在门水平上的分析显示厚壁菌门显著增加；在属水平上，AR患者微生物群的异质性显著丧失，与α-多样性结果一致。在大多数AR患者中，几乎所有主要属的丰度都发生了显著变化，差异丰富的属中约30%为罕见小球菌属（subdolgranulum）和链球菌（Streptococcus）两个属。这些数据表明，AR患者的微生物组组成发生了相当大的变化，根据本研究的结果，认为只有少数特定的属大量流行，并且具有显著的一致性。
图1a~f
紧接着，研究者对数据进行特异性OTU丰度分析，AR患者中最丰富的OTU，占该组所有OTU的12.69%，可以从表中看到，OTU是由一种特定物种唾液链球菌（Streptococcus salivarius）组成的。图1g~h显示，与对照组相比，AR组中唾液链球菌OTU的丰度显著增加，几乎可以解释合并链球菌OTUs观察到的全部差异，这一结果与表皮葡萄球菌（S.epidermidis）的结果形成强烈对比。表皮葡萄球菌是一种在鼻腔微生物群中具有有益功能的物种，从扩展实验的图7a~b中看到在HC中的丰度明显高于AR患者。通过定量PCR对唾液链球菌和表皮葡萄球菌的物种特异性基因进行测序，证实了这一结果。这些发现表明，AR患者鼻腔微生物组中唾液链球菌的丰度显著增加，并且与AR存在特殊而显著的关联。
图1g~h
扩展实验图7a~b
为了验证AR患者鼻腔微生物群中唾液链球菌丰度的增加是否有助于AR病理生理，作者采用了图2a的链格孢菌（A.alternata）提取物诱导的鼻腔炎症小鼠模型。取小鼠鼻上皮组织进行实验，组织学观察和细胞因子基因表达分析。单独用链格孢菌或唾液链球菌处理可增加一系列细胞因子基因的表达，可以从图2b看到，其中唾液链球菌刺激时TNF-α和IL-6mRNA的升高显著，链格孢菌处理时IL-5、IL-6和TNF-αmRNA的升高显著。同时，经过唾液链球菌和链格孢菌处理的小鼠，其所有测试的细胞因子的mRNA水平均显著升高。
图2a~b
此外，作者还研究了唾液链球菌和链格孢菌对后外侧鼻腔鼻上皮厚度的影响。可以从图2c~e中看到，唾液链球菌与链格孢菌共给药可显著增加上皮细胞厚度。这些发现表明，唾液链球菌对AR发展的病理生理标志有重要影响。
图2c~e
接下来，作者探究了唾液链球菌在体外条件下是否能够诱导暴露于过敏原的鼻腔上皮细胞（A549）表达特定的细胞因子。图3a结果发现，唾液链球菌能刺激促炎细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α的表达，上皮细胞因子IL-33和TSLP的表达。与表皮葡萄球菌组或对照组相比，唾液链球菌引起的这些变化都很显著。这些数据表明，唾液链球菌鼻分离株具有诱导过敏原暴露的鼻上皮细胞中细胞因子表达的特异性能力。为了测试唾液链球菌诱导细胞因子是否分泌到周围培养基中，作者使用培养滤液进行了相同的实验。然而，没有检测到唾液链球菌培养滤液对细胞因子的诱导作用与其他组有显著差异，从图3b中看到，这与使用全菌获得的结果形成鲜明对比。这些数据表明，诱导上皮细胞的细胞因子表达的促炎的唾液链球菌因子附着在细菌表面。
图3a~b
为了解释唾液链球菌在鼻上皮中诱导细胞因子的特殊能力，作者假设这些细菌组成与上皮有更密切的接触，例如通过增加粘附。然后作者再次使用链格孢菌提取物诱导小鼠AR模型，可以从图4a观察到上皮细胞中编码MUC5AC基因的表达显著增加，MUC5AC是AR的一个标志，在病理和功能上与过敏性气道高反应性相关。如图4b所示，与对照相比，暴露于过敏原的唾液链球菌分离株对RPMI 2650和A549鼻腔上皮细胞系的粘附性显著增加，而表皮葡萄球菌分离株在各组中无显著差异。
图4a~b
接下来，在图4c的小鼠AR模型中使用局部抗生素治疗以根除已有的鼻腔微生物群，然后在小鼠的鼻腔中灌注唾液链球菌，对照小鼠则接受等量的表皮葡萄球菌或PBS。图4d~g证实了AR小鼠中MUC5AC的转录和蛋白水平表达均明显增加。在给药后一天进行的鼻子活检中，图4h显示：暴露于过敏原的小鼠鼻腔中的唾液链球菌菌落形成单位（CFU）显著增加，但表皮葡萄球菌CFU没有增加。
图4c~g
最后，作者为了确定MUC5AC在唾液链球菌粘附鼻上皮细胞中的作用，构建MUC5AC−/−小鼠，图4i发现明显增加的唾液链球菌对小鼠鼻上皮的粘附被消除。总之，唾液链球菌通过增加与MUC5AC结合，能够在过敏性鼻炎的环境下与鼻上皮保持密切接触，促进鼻腔上皮细胞促炎细胞因子的表达，进而加重过敏性鼻炎反应。
图4h~i
四、研究小结
本实验使用16S核糖体RNA测序，作者发现AR患者（n=55）的鼻腔微生物组与健康个体（n=105）相比显示出明显的差异，包括异质性降低和一种唾液链球菌的丰度增加。作者使用AR的离体和体内模型，证明了这种共生细菌有助于AR的发展，促进炎症细胞因子的释放和鼻上皮的形态变化，并且是AR的特征。本研究数据表明，这是由于唾液链球菌在AR条件下粘附鼻上皮的能力。且研究表明了针对AR治疗的靶向抗菌方法的潜力。
五、相关国自然中标项目
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