细胞死亡是所有生物的基本过程，通过不同的机制发生。程序性细胞死亡的三种主要类型是凋亡、焦亡和坏死，每一种途径都使用复杂的分子和细胞机制。尽管每种途径都有特定的机制和结果，但它们具有共同的组成部分和特征。在这篇文章中，我们讨论最近对这三种最被理解的细胞死亡模式的发现。

　　在多细胞生物中，细胞在发育、组织内稳态和宿主防御过程中不断生成；因此，细胞死亡清除衰老和受损细胞以维持健康平衡的途径至关重要。它是否曾经认为细胞死亡只通过两种不同的途径发生：程序性细胞死亡，即凋亡，和无调控细胞死亡，叫做坏死。细胞凋亡是保守的，其特征是死亡细胞的细胞内内容物解体后形成凋亡小体并被隔离成小碎片。相反，坏死最初被描述为一种不受控制的细胞死亡形式，死亡的细胞在质膜渗透后，通过机械、热或化学攻击被动释放细胞内内容物。

　　最初，细胞凋亡被认为是唯一由分子控制的细胞死亡类型；然而，近年来，坏死被重新定义为一种受控形式的细胞死亡。科学家们还发现了调节坏死的其他途径是由不同的刺激激活，由不同的信号通路执行，但有共同的特征，如细胞体积的增加，组织细胞的肿胀和血浆的破坏膜。

　　程序性细胞凋亡的不同形式

　　细胞可以经历不同的程序性细胞死亡途径，这些途径使用不同的复合物和共同的参与者，其激活和结果也不同。

　　细胞凋亡可由外部（也称为死亡受体诱导）或内部（也称为线粒体或BCL-2调节）途径触发。外源性途径被质膜上的死亡受体激活，导致caspase-8的激活。内在途径可以通过各种应激刺激在细胞内诱导，并在线粒体外膜渗透(MOMP)中达到顶峰，细胞色素c释放，凋亡小体形成和启动子caspase-9的激活。在启动子caspases-8和-9被激活后，两个凋亡通路都汇聚激活效应子caspases-3和caspases-7的蛋白水解步骤。

　　当损伤相关分子模式(DAMPs)和病原体相关分子模式(PAMPs)被炎症小体(caspase-1激活的平台)识别时，就会触发焦亡。Caspase-1裂解gasdermin D (GSDMD)，释放的N端片段组装到细胞膜的孔中。膜完整性的丧失导致细胞裂解。GSDMD也可以被脂多糖激活的caspase-11水解。

　　坏死因子受体1 (TNFR1)或toll样受体(TLR)刺激后，激活受体相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶RIPK1和RIPK3，就会引发坏死。RIPK3磷酸化伪激酶混合谱系激酶结构域(MLKL)，它经历构象修饰，导致其易位并插入细胞膜。在细胞膜上，MLKL诱导膜破裂。

　　凋亡细胞死亡的分子机制

　　在由生长因子剥夺和细胞应激启动的固有凋亡途径中，促生存的BCL-2蛋白(如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)被称为BH3-only蛋白的BCL-2家族的促凋亡成员PUMA、BID和BIM阻断。这种抑制释放了凋亡的关键效应因子BAK和BAX，它们依次被激活并组装成大型复合体，导致线粒体外膜通透化和细胞色素c的释放。细胞色素c通过与凋亡肽酶激活因子1 (APAF-1)结合，形成凋亡小体，进而激活从启动子caspase-9开始的caspase级联激活步骤，caspase-9激活效应子caspase- 3和7。在外源性凋亡途径中，FAS招募caspase-8的前体对FAS配体(FASL)的识别通过细胞内适配器蛋白Fas -相关死亡域(FADD)形成所谓的死亡诱导信号复合体(DISC)。DISC催化caspase-8的激活。一旦被激活，caspase-8就会通过直接激活效应子caspase -3和-7诱导凋亡，或通过将BH3-only蛋白BID水解成tBID并参与固有的凋亡通路，间接导致细胞死亡。两种途径均能激活效应蛋白caspase典型的凋亡形态学。在这些形态变化中，这些效应子caspases促进DNA死亡细胞细胞膜外层磷脂酰丝氨酸(PtdSer)的碎裂和暴露作为吞噬细胞的“吃我”信号，并刺激吞噬正在发生凋亡的细胞。还重组肌动蛋白丝引发膜泡，支持凋亡小体的形成。

　　细胞焦亡的分子机制

　　NLRP3受体对胞质紊乱的感知招募了适配器蛋白凋亡相关的斑点样蛋白(ASC)到一个大聚集平台(称为炎症小体)，作为caspase-1的激活位点。活性caspase-1裂解53 kDa的gasdermin D (GSDMD)，生成31-kDa的N端孔隙形成片段，控制焦亡。GSDMD也可以通过caspase-11的非炎症小体激活来处理。在该途径中，小鼠的caspase-11和人的caspase-4和5与革兰氏阴性菌感染后释放到细胞质中的脂蛋白结合并被激活。与caspase-1不同，caspase-11不能将IL -1β和IL -18转化为成熟的形式。相反，在NLRP3炎症小体激活后，焦亡过程促进K+外流，激活caspase-1依赖的促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟。除GSDMD外，还有GSDME依赖性焦亡。在线粒体功能障碍或死亡受体激活时，GSDME被caspase-3切割。GSDME N端片段通过在质膜上形成气孔促进细胞的溶胀和裂解。

　　图3.细胞焦亡的分子机制

　　坏死细胞死亡的分子机制

　　当RIPK1没有泛素化，caspase-8活性被阻断时，就会发生坏死。在这种情况下，肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)对肿瘤坏死因子(TNF)的识别诱导形成膜相关复合物I，该复合物由受体相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶1 (RIPK1)、TNFRSF1A相关死亡结构域(TRADD)、TNF相关因子(TRAF)和细胞凋亡蛋白抑制剂1 (cIAP1)和cIAP2组成。在这个复合体中，RIPK1可以被cIAP1/2泛素化，也可以被圆柱瘤蛋白(CYLD)去泛素化。虽然RIPK1泛素化促进细胞存活，但它的去泛素化促进TRADD和RIPK1从复合体I中解离，从而触发细胞凋亡或坏死。在凋亡过程中，FAS的死亡结构域相关蛋白(FADD)和caspase-8被招募到TRADD和RIPK1中，Caspase-8被激活，诱导细胞凋亡。在坏死中，caspase-8缺失，而RIPK1反过来磷酸化并激活RIPK3。激活的RIPK3磷酸化混合谱系激酶结构域(MLKL)，诱导MLKL的构象变化。这些变化允许MLKL转移并破坏质膜的完整性。由此产生的水和钠(Na+)的流入，以及钾(K+)的流出，导致细胞肿胀，膜电位中断，最终细胞裂解。

　　细胞凋亡、焦亡和坏死虽然是不同的细胞死亡途径，但它们构成了一个单一的、同步的和协调的细胞死亡系统，其中任何一种途径都可以补偿另一种途径，或者三种途径都可以在同一细胞中工作，但根据环境和时间的不同，在不同的时间发生作用。细胞死亡不是通过一个孤立的途径发生的。相反，它们之间有相互作用，一个通路可以深刻地影响另一个通路的活动。