作为近年来CNS期刊的热点和国自然的热门，表观遗传学的研究受到了很高的重视。我们都知道，基因是决定细胞功能和遗传特征的基础，但遗传信息不仅仅是由碱基序列所决定的，还受到其他较小但同样重要的遗传调节机制的控制。其中，DNA甲基化是一种最为普遍但也最容易被忽视的调节方式。

DNA甲基化作为一种较为微观的遗传调节机制，其影响着许多日常生活中不可忽视的方面，例如疾病、学习能力和环境等。DNA甲基化是怎么被发现的？5mC甲基化又是如何产生的呢？

想知道问题的答案就继续往下看吧~

一、5mC的发现历程

1925年Johnson and Coghill在结核分枝杆菌中首次发现5mC；1948年，Hotchkiss在小牛胸腺DNA色谱仪上观察到胞嘧啶附近的微弱条带；20世纪60-70年代，5mC引起人们的重视；20世纪80年代，开始探讨5mC影响基因的表达；20世纪90年代，目光主要聚焦在DNA甲基转移酶上；21世纪初，开始进一步探讨5mC与其他表观遗传学修饰的关系。

二、5mC的参与者

在哺乳动物中，DNA甲基化一般分为5-甲基胞嘧（5mC）、5－羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5－甲酰胞嘧啶（5fC）和5－羧基胞嘧啶（5caC）。其中，5fC和5caC极为罕见，可被胸腺嘧啶DNA糖苷酶（TDG）瞬时去除，因此它们被推测为DNA脱甲基的活性中间体。

在病理生理状态下，基因组重复卫星区域的全局DNA低甲基化和肿瘤抑制基因启动子处CGI的位点特异性高甲基化，是人类癌症的标志，与全基因组的不稳定性相关。

下图中，DNMTss为甲基转移酶家族，TET家族起eraser作用。其中DNMT1、DNMT3A和DNMT3B在哺乳动物DNA甲基化的建立和维持中起协调作用。

而CpG上的“书面”甲基化标记是可以被各种methyl-CpG binding proteins （MeCPs）特异性识别。MeCPs可“读取”已建立的甲基化DNA序列，并招募组蛋白修饰复合物来调节染色质结构，从而稳定基因表达的模式。

哺乳动物的MeCPs主要有三个特征家族，分别是MeCP2、MBD1、MBD2和MBD4。它们能通过新的结构域特异性识别5meCpG。

三、案例分析

今天带领大家阅读是一篇题为“systemic lupus erythematosus (SLE)系统性红斑狼疮外周血PBMC中TET2启动子区甲基化与global低甲基化和低羟甲基化”的文章。事不宜迟，一起来了解一下作者的实验思路吧~

（1）

作者首先征集了101名系统性红斑狼疮（SLE）患者和100名正常人作为受试者，对他们外周血中PBMC 5mC、5hmC Global以及5hmC相关TET家族的mRNA水平进行检测。

实验结果发现，SLE患者中，TET2和TET3的表达水平显著高于TET1，尤其是TET2的表达水平显著升高。因此，作者锁定TET2作为研究对象。

（2）

接下来作者以抗dsDNA作为SLE疾病活动的标记物，进行了dsDNA抗体性能比较与临床评价。实验结果表明TET2与疾病活动性相关。

（3）

为了进一步证明SNP是否导致SLE患者TET2 mRNA表达增加，作者选择了5个SNPs继续进行实验。然而，实验结果表明，5个SNPs均与TET2 mRNA表达增加无关。

（4）

最后，作者发现SLE患者其中两个位点上甲基化率与正常人有显著差异，他 认为甲基化率可能受年龄、性别或药物影响，因此设计实验检测了TET2启动子中40个CpG位点。但最终结果表明，SLE患者TET2启动子区CpG岛甲基化的上调，与年龄、性别、用药均无关。

 今天的内容到这里就结束啦！你学会了吗~